研究^［5］表明，慢性炎症是心脏疾病发生与进展的关键驱动因素。革兰阴性菌感染引发的持续性炎症反应，是导致心脏功能障碍、心肌损伤的重要诱因之一。LPS作为革兰阴性菌细胞壁的主要成分，其慢性暴露可通过激活Toll样受体4信号通路引发心脏病变^［6］。本研究构建慢性低浓度LPS（200 μg/kg）暴露小鼠模型，探讨慢性炎症对心肌损伤的作用机制。建模后模型小鼠出现显著心功能减退、心肌结构破坏及纤维化，其典型的病理特征表明慢性LPS暴露成功诱发了预期的心脏损伤，验证了该模型的可靠性。采用Trpc6敲除干预后，与正常小鼠对比观察，Trpc6敲除小鼠慢性LPS暴露所致的心脏损伤得到改善，提示TRPC6可能作为炎症性心脏疾病的潜在治疗靶点。

心肌损伤及其所导致的心功能下降是慢性心脏病变的核心表现^［7］。临床上，LPS暴露对心脏功能影响显著。在脓毒症患者中，急性高浓度LPS释放可引发心肌抑制综合征，致使左心室收缩功能在数小时内急剧下降，EF降低，这表明急性LPS暴露会对心肌造成严重损伤^［8］。动物实验^［9］进一步证实，LPS通过激活Toll样受体4信号通路，肿瘤坏死因子-α、IL-6等促炎因子大量释放，引发心肌细胞急性水肿和线粒体功能障碍。基于此，本研究提出假设： 慢性低浓度LPS暴露虽不引发急性炎症风暴，但持续炎症微环境可刺激心肌成纤维细胞活化，促进胶原沉积，最终导致心肌纤维化与心功能恶化。为检验上述假设，本研究构建了慢性LPS暴露模型。本实验结果显示，慢性低浓度LPS暴露21 d后，小鼠EF、FS及CO均显著降低，证实心脏收缩功能与泵血能力受损。同时，HE染色可见心肌细胞出现损伤及间质大量炎性细胞浸润，Masson染色显示胶原纤维沉积面积明显增加，PAS染色证实心肌细胞糖蛋白异常沉积，这些结果从细胞、组织和功能层面，共同表明慢性LPS暴露与心肌损伤、纤维化及心功能下降密切相关。因此，本研究结果表明，慢性LPS暴露通过上调TRPC6，激活NLRP3/AIM2炎症小体，驱动了心肌炎症、纤维化与功能障碍的连锁反应。提示“慢性炎症微环境”是贯穿上述病理进程的核心驱动因素。因此，针对慢性炎症微环境及其中 TRPC6 介导的 NLRP3/AIM2 炎症小体活化这一核心病理环节进行干预，可能为延缓心肌纤维化、改善心功能的关键治疗策略。

钙超载是心肌损伤核心病理机制，源于钙稳态失衡，可致线粒体功能紊乱、钙依赖性酶激活及氧化应激加剧，最终引发心肌细胞凋亡与心脏结构破坏^［10］。TRPC6作为调控钙内流关键通道，在正常心肌细胞为低表达状态，但病理状态下其表达上调，通过促进钙内流等途径放大钙超载效应，加重心肌损伤^［11］。炎症微环境对TRPC6的调节在心肌损伤中起重要推动作用，多种促炎因子如肿瘤坏死因子-α、IL-1β等可通过激活转录通路促进Trpc6基因表达^［12］。有文献^{［13–14］}报道，异常激活的TRPC6导致细胞外钙离子大量内流，引发细胞内钙超载，破坏心肌兴奋收缩偶联与舒缩功能，还诱发线粒体功能障碍，激活炎症信号通路，促进活性氧生成，激活下游炎症信号通路。基于以上机制，本研究推测，慢性低浓度LPS暴露可能通过维持持续的炎症状态，上调心肌TRPC6的表达，从而潜在加剧钙超载，最终驱动心肌纤维化的发生。本研究的实验结果支持了这一推测：慢性LPS暴露显著上调了心肌组织中TRPC6的蛋白表达水平。并且功能干预实验表明，Trpc6敲除能够有效改善慢性LPS暴露所致的心肌细胞损伤与心脏功能下降，并减轻心肌组织中糖蛋白和胶原蛋白的异常沉积。这些结果共同支持了上述假设，即TRPC6在慢性LPS暴露诱导的心肌纤维化进程中扮演了关键角色。因此，TRPC6可能是连接炎症刺激与心肌损伤的关键节点，其异常激活在慢性炎症性心脏疾病进展中至关重要，但TRPC6激活如何促进心肌的炎症损伤尚不完全清楚。本研究虽然提出了TRPC6介导的钙信号可能在其中发挥作用，但缺乏对慢性LPS暴露后心肌细胞内钙离子浓度变化的直接检测数据，未来研究需通过钙成像等技术进一步验证钙超载的存在及其在TRPC6调控炎症小体激活中的核心作用。

炎性小体是先天免疫系统识别危险信号的关键蛋白复合物，其中NLRP3炎性小体能广泛响应多种刺激，与多种炎症性疾病密切相关。其经典激活过程分为两步：首先，由TLR或细胞因子受体等信号启动，上调NLRP3及Caspase-1等组分表达^［15］；随后，可通过线粒体活性氧生成、钾离子外流、溶酶体破裂等多重刺激下，NLRP3寡聚化并招募ASC适配器和Caspase-1，形成活性复合物，进而切割IL-1β和IL-18使其成熟，同时裂解Gasdermin D引发细胞焦亡，从而促进炎症反应^［16］。临床研究^［17］显示，人类心力衰竭患者心肌组织中 NLRP3 表达与心功能呈负相关，与胶原沉积呈正相关，且NLRP3基因敲除小鼠在LPS暴露后心肌纤维化面积减少，心功能显著改善。AIM2是一种新型模式识别受体，能够识别病原体或宿主自身的双链DNA。当线粒体受损使细胞质中的双链DNA与AIM2结合后，会招募适配蛋白ASC并聚集pro Caspase-1，形成炎症小体复合物，进而激活Caspase-1，促进炎性细胞因子IL-1β和IL-18的成熟与释放^［18］。因此推测，NLRP3与AIM2炎症小体的过度激活可能是慢性LPS暴露引发的心肌炎症反应中的核心致病环节。本研究表明，慢性LPS暴露明显上调了心肌组织中AIM2、NLRP3、Caspase-1、IL-1β和IL-6的表达，表明AIM2和NLRP3炎症小体激活与LPS暴露导致的心肌慢性炎症损伤密切相关。钙超载一方面诱导线粒体损伤，释放mtDNA激活AIM2；另一方面，钙离子及其诱导产生的活性氧直接激活NLRP3，并可能通过促进K⁺外流协同放大炎症小体活化。因此，TRPC6介导的钙超载通过诱导线粒体DNA释放、促进活性氧生成与钾离子外流，构成驱动 AIM2/NLRP3 炎症小体活化的核心通路。本研究表明，Trpc6敲除可阻止NLRP3与AIM2炎症小体的激活，减少炎症因子释放。本研究揭示TRPC6介导的钙内流及钙超载是激活AIM2和NLRP3炎症小体的关键。该结果与TRPC6通过钙信号通路诱导NLRP3激活等机制相互印证，表明TRPC6信号通路可参与“钙超载-炎症小体”恶性循环。而靶向Trpc6可能从阻断钙内流及炎症小体激活途径，抑制这种恶性循环，为慢性炎症性心脏疾病治疗提供新方向。

综上所述，慢性LPS暴露会导致小鼠心功能下降、心肌损伤及纤维化，同时激活心肌的NLRP3炎症小体，增加炎症因子IL-1β和IL-6的释放，从而引发心肌炎症损伤。而Trpc6敲除伴随着NLRP3炎症小体激活的抑制，降低IL-1β和IL-6等炎症因子的水平，同时减轻慢性LPS暴露导致的心功能下降、心肌损伤及纤维化程度，进而改善心肌炎症损伤。但该研究仅采用基因敲除动物模型，缺乏TRPC6特异性抑制剂或激动剂的药理学验证，可能影响结论的普适性；研究主要聚焦于NLRP3和AIM2炎症小体通路，未考察其他潜在参与LPS致心肌损伤的关键信号通路是否受TRPC6调控。这些不足可在后续研究中加以完善。