巨噬细胞是常见的免疫细胞，在AS中由迁移到血管损伤部位的单核细胞分化而来，是AS相关脂质代谢、炎症反应和免疫调节的中心^［1］。巨噬细胞进入动脉内膜极化成不同亚型^［5］。根据其极化状态分为M1型巨噬细胞（M1 type macrophages，M1）和M2型巨噬细胞（M2 type macrophages，M2）。干扰素-γ（interferon gamma，IFN-γ）、脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）激活M1，白细胞介素（interleukin，IL）-13和IL-4激活M2。M1产生IL-6、IL-1β、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等促炎因子，M2产生IL-10等抗炎因子^［6］。M1依赖糖酵解供能，M2依赖氧化磷酸化供能，与AS斑块环境和形态的变化密切相关^［7］。巨噬细胞介导的AS发病机制涵盖其活化、极化、自噬、凋亡、能量代谢等多个病理生理过程^［8］，巨噬细胞功能障碍是AS的驱动因素^［9］。近年来的研究^［10］表明调节巨噬细胞功能是治疗AS的新靶点。

巨噬细胞极化是指免疫微环境中的不同物质刺激其呈现不同的功能形态，以增强其应对微环境变化的能力的过程，M1、M2是经典的极化后分型^［11］。M2可进一步分为M2a、M2b、M2c 3个亚型；近年来研究^［11］发现Mox型、HA-mac型、Mhem型、M（Hb） 型、M4型等亚型，分别对应磷脂、斑块内出血、血红素活性、血红蛋白、趋化因子 CXCL4等不同刺激因子。

促进M1极化导致AS发生，促进M2、抑制M1极化延缓AS发展。Farias-Itao et al^［12］报道斑块周围脂肪组织中的M1与动脉血栓形成、斑块破裂高度相关，而M2与斑块稳定、外膜层血管数量减少相关。此外，青蒿琥酯（artesunate， ART）调节缺氧诱导因子-1α （hypoxia-inducible factor-1α， HIF-1α）和核因子κB（nuclear factor kappa-B， NF-κB）信号通路的表达抑制M1极化来缓解AS^［13］。Song et al^［8］报道衣康酸盐（Itaconate）通过上调小鼠巨噬细胞中的核因子红细胞2相关因子2（nuclear factorerythroid2–relatedfactor2， Nrf2）抑制其极化延缓AS。弱紫外线B（ultra violetradiation b， UVB）照射促进蛋白激酶B（protein kinase B， PKB）磷酸化，促进M2巨噬细胞表型增加，稳定AS斑块^［6］。Duan et al^［14］发现巨噬细胞内线粒体载脂蛋白A-I结合蛋白（mitochondrial apolipoprotein A-I binding protein， AIBP）的缺乏导致线粒体代谢紊乱，促进磷酸酶和张力蛋白同源物诱导激酶1（phosphatase and tensin homolog induced putative kinase 1， PINK1）的切割来减少线粒体自噬的形成、促进M1极化，继而促进AS。另有研究^［15］表明肝细胞生长因子（ hepatocyte growth factor， HGF） 通过增加AS模型兔主动脉粥样斑块胶原纤维和血管平滑肌细胞含量，抑制M1浸润，诱导M2分化促进斑块稳定，抑制AS进展。提示巨噬细胞极化后的不同分型对AS进展的影响各异（图1、2）。

巨噬细胞的能量代谢受丙酮酸激酶-2（pyruvate kinase muscle2， PKM2）、糖酵解等多种因素调节，促使其发挥不同生理功能。研究^［16］表明氧化的低密度脂蛋白（oxidized low-density lipoprotein， ox LDL）上调巨噬细胞中的PKM2，促进其吞噬ox LDL，导致AS发生（图3），PKM2抑制剂可阻断小鼠AS进展。Zhang et al^［17］报道抑制巨噬细胞胞质内单羧酸转运蛋白-4（monocarboxylatetransporter-4， MCT4）可使组蛋白乳酸化，激活相应修复基因介导局部AS斑块修复过程，延缓AS进展。还有研究^［18］指出巨噬细胞特异性表达戊二氧还蛋白1（glutaredoxin 1， Grx1）保护其免受高胆固醇饮食诱导的蛋白S谷胱甘肽化导致的丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶1（mitogen-activated protein kinase phosphatase 1， MKP-1）降解，从而降低其趋化性，发挥抑制炎症、氧化应激的作用，抑制AS。由此可见，巨噬细胞的能量代谢与功能障碍可进一步调节AS的进展（图4）。

LDL 是目前诊断AS的重要指标，ox LDL是AS发展的重要因素，巨噬细胞吞噬ox LDL形成泡沫细胞是AS斑块形成的关键过程，调节泡沫细胞形成的因素影响AS进展。有研究^［19］表明， ox LDL激活一氧化氮合酶1（nitric oxide synthase-1， NOS1）衍生一氧化氮（nitric oxide， NO），导致CD40配体在巨噬细胞中表达和可溶因子CD40受体在内皮细胞中表达，进而导致炎症反应增加。抑制NOS1衍生NO可能是限制AS的有效策略。ox LDL诱导巨噬细胞表达膜打孔蛋白E（gasdermin E， GSDME）介导细胞调亡导致炎症恶化^［20］，从而加重AS。G蛋白α亚基（G protein stimulatory α subunit proteins， Gsα）调节AS发展过程中泡沫细胞的形成^［21］。Gsα介导 cAMP 反应元件结合蛋白 （cAMP response element binding protein， CREB）调节 CD36 表达，促进ox LDL摄取生成泡沫细胞，促进AS。Wang et al^［22］报道，含溴结构域的蛋白4（bromo domain-containing protein 4， BRD4）促进 LPS 诱导的巨噬细胞衰老，使其摄取更多脂质，加重AS。亦有研究发现，在 AS中，巨噬细胞中与X基因连锁的泛素特异性肽酶 9（ubiquitin-specific peptidase 9X-linked，USP9X）表达降低，其与巨噬细胞浸润、泡沫细胞形成、脂质沉 积和坏死核心含量增加明显相关^［23］。巨噬细胞在AS的脂质代谢中扮演重要角色（图5）。

内皮细胞、红细胞、中性粒细胞、T细胞等通过和巨噬细胞相互作用影响AS进展。如前文所述ox LDL激活 NOS1及 CD40 配体表达，增加巨噬细胞和内皮细胞之间的滚动、黏附的相互作用，促进AS形成^［19］。红细胞Jak2基因V617F突变导致红细胞定性、定量缺陷，加剧巨噬细胞对其的吞噬作用，加剧AS^［24］。中性粒细胞胞外陷阱（neutrophil extracellular traps， NETs）被报道可促进糖尿病小鼠巨噬细胞炎症，促进AS进展^［25］。另有研究^［26］表明，巨噬细胞干扰素基因刺激因子通路诱导其向M1极化，继而促进T细胞的功能应答，而T细胞在AS斑块中明显富集^［27］。由此可见，研究调控巨噬细胞与其他细胞相互作用的机制或可为治疗AS提供新的思路。

目前对于已确诊为AS的患者，常采用他汀类药物或联合依折麦布治疗，以降低血液中LDL浓度^［28］。但他汀类药物升高血糖水平，或增加新发糖尿病的风险；且有研究报道服用他汀类药物后可诱发肝转氨酶升高、凝血酶原时间延长、 胆红素升高、肝肿大等表现，除此之外亦有乏力、关节痛、肌痛等不良反应，提示部分人群对他汀类药物的不耐受及药物本身存在局限性^［29-30］。近年来，研发以巨噬细胞为靶点治疗AS的药物成为热门（图6）。研究发现C型利钠肽（C-type natriuretic peptide， CNP）在早期AS斑块的巨噬细胞中积累，促进抗炎巨噬细胞表型和胞吐作用，减少泡沫细胞形成和坏死性凋亡，改善巨噬细胞炎症反应^［31］。此外，M1/M2巨噬细胞靶向纳米技术和蛋白水解靶向嵌合体（proteo lysis-targeting chimera， PROTAC）技术或成为治疗AS的新手段^［10］。PROTAC技术是一种靶向蛋白质降解技术，其介导靶蛋白的降解，并作为一种新型治疗方式在临床前和临床应用中得到广泛认可。巨噬细胞仿生纳米颗粒的应用对治疗AS有良好前景，源自巨噬细胞膜包被的活性氧反应性纳米颗粒的仿生药物递送系统避免了反应性纳米颗粒从网状内皮系统中清除，并将反应性纳米颗粒有效引导至炎症组织，或可对AS有显著疗效^［32］。以上研究提示，靶向巨噬细胞治疗AS有巨大的应用潜力。

巨噬细胞作为AS发病的关键免疫细胞，是脂质代谢、炎症反应和免疫调节的中心，其功能状态直接驱动AS进程。M1、M2是经典的的极化后分型，促进M1极化或抑制M2极化会加剧斑块不稳定性，而促进M2极化则有助于斑块稳定、延缓AS进展。HIF-1α、NF-κB、Nrf2、PINK1等多种信号通路参与调控此过程。AS进展伴随巨噬细胞代谢从氧化磷酸化向糖酵解转变。PKM2、MCT4、Grx1等代谢关键分子通过影响组蛋白修饰、炎症反应和脂质吞噬等过程，调节AS发展。ox LDL是泡沫细胞形成的关键因素，调控泡沫细胞形成仍是治疗AS的关键靶点。巨噬细胞与内皮细胞、红细胞、中性粒细胞、T细胞等相互作用，共同构成复杂的AS炎症微环境。他汀类药物是目前治疗AS的主要手段，但其存在新发糖尿病风险、肝毒性等副作用。深入研究巨噬细胞调控AS发展的作用机制，开发以巨噬细胞特定功能或亚型为靶点的新型疗法为AS的临床诊断和治疗提供新思路。