近年来，铁死亡在多种神经退行性疾病的发生和发展中起着重要作用。例如，在AD和PD中，铁的失衡与神经元的氧化损伤密切相关，铁死亡的激活被认为是这些疾病进展的一个重要机制^［16］。铁死亡通过促进脂质过氧化和细胞膜损伤，导致神经元的死亡，从而加速神经退行性疾病的进程。此外，铁死亡的抑制被视为治疗神经退行性疾病的潜在策略，通过调节相关信号通路，可以有效减缓疾病的进展^［1］。铁死亡的机制及其在神经退行性疾病中的作用是一个复杂而重要的研究领域。通过深入理解铁死亡的信号通路及其与铁代谢的关系，有望为神经退行性疾病的治疗提供新的思路和策略。

氧化应激可以通过影响铁转运蛋白和储存蛋白的表达，导致细胞内游离铁的增加，从而促进铁死亡的发生。例如，氧化应激的增加会抑制铁调素的合成，导致铁过载^［17］。氧化应激还可以通过增强脂质过氧化反应来促进铁死亡。脂质过氧化是铁死亡的关键特征之一^［8］，而氧化应激可以通过增加ROS的产生，促进脂质的过氧化。氧化应激可以促进不饱和脂肪酸的合成，从而增加脂质过氧化物的生成^［18］，最终诱导铁死亡。此外，细胞内的抗氧化酶如谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4， GPX4）在抵御氧化损伤中起着重要作用。氧化应激可以导致GPX4的表达下降，从而降低细胞对脂质过氧化物的清除能力，进一步促进铁死亡的发生^［14］。见图1。

铁死亡不仅是氧化应激的结果，还可以反过来加剧氧化损伤^［1］。铁死亡的发生伴随着脂质过氧化物的积累会导致细胞膜的损伤，从而引发氧化应激的进一步加剧。铁死亡引发的氧化损伤在神经细胞中尤为显著。铁死亡的发生会导致神经细胞内的ROS水平显著上升，从而引发细胞损伤和死亡。例如，AD模型中，铁死亡的发生与神经细胞的氧化损伤密切相关，铁死亡抑制剂能够显著减轻神经细胞的氧化损伤^［19］。此外，铁死亡导致的氧化损伤还可能通过激活炎症反应加剧神经损伤。铁死亡过程中释放的细胞内成分可以激活小胶质细胞，导致炎症因子的释放，进一步加重神经细胞的氧化损伤^［1］。因此，铁死亡与氧化损伤之间的相互作用形成了一个恶性循环，促进了神经退行性疾病的进展。见图2。

氧化损伤的核心作用表现为：线粒体功能障碍产生过量ROS，直接损伤蛋白质、脂质和DNA等细胞成分^［6］。在AD、PD等疾病中，氧化应激不仅直接导致神经元死亡，还通过调节细胞信号通路促进疾病进展^［4］。铁死亡的致病机制在于细胞内铁代谢失衡和脂质过氧化物累积。AD患者脑组织中铁异常积累与神经元死亡密切相关，而铁死亡通过消耗细胞内GSH，进一步削弱细胞对氧化应激的防御能力^［14］。治疗策略的探索主要集中在两个方面：一是应用抗氧化剂缓解氧化应激，如某些天然产物显示出显著的神经保护作用；二是开发铁死亡抑制剂，包括铁螯合剂和脂质过氧化物抑制剂，在动物模型中表现出良好的治疗效果。未来的研究可着重于开发同时靶向这两个过程的联合治疗策略，为神经退行性疾病的综合防治提供新思路。

抗氧化剂其通过清除ROS减轻氧化损伤，从而发挥神经保护作用。如黄酮类化合物、维生素等天然抗氧化剂能在AD和PD等多种动物模型中有效延缓疾病进展。例如，维生素 D与维生素 C 整合在体外对左旋多巴的神经毒性具有神经保护作用^［4］。抗氧化剂的作用机制涵盖多途径协同干预：一方面直接中和自由基，阻断氧化链式反应；另一方面调控内源性抗氧化系统，如增强GPX4的表达，促进脂质过氧化物还原，从而缓解细胞氧化应激^［22］。近年来，植物源活性成分（如海藻多酚）也被证实具备良好的神经保护潜力，为治疗策略拓展了新方向^［23］。抗氧化剂的类型及神经保护作用见表1^［24-30］。

铁的过量积累与多种神经退行性疾病密切相关，铁介导的氧化应激被认为是导致神经元死亡的重要因素^［31］。因此，铁调节治疗成为一种有前景的治疗策略。铁螯合剂能够有效降低体内铁的积累，并通过减少氧化应激和抑制脂质过氧化，改善神经元的存活率，从而减轻神经退行性疾病的病理变化^［19］。这些结果表明，铁调节治疗不仅可以降低铁的毒性，还可能通过改善细胞的氧化还原状态来发挥神经保护作用。结合抗氧化剂和铁调节剂的联合治疗策略也值得进一步研究，以期在神经退行性疾病的治疗中取得更好的效果。

铁死亡与氧化应激共同构成推动疾病进展的关键轴心。基于这一机制，有研究者提出“抗氧化-铁稳态调控轴”模型，旨在系统阐释二者在神经退行性变中的协同致病作用。该模型强调，细胞内抗氧化能力的衰竭与铁代谢紊乱是相互促进的统一病理过程：氧化应激不仅消耗还原型GSH并抑制GPX4活性，导致脂质过氧化物积累，同时促进细胞内游离铁释放，进一步催化脂质过氧化反应^［14］。在这一框架下，综合治疗策略应同时靶向氧化损伤与铁死亡两个维度。抗氧化剂可与铁螯合剂二者联用以期协同神经保护效应。

氧化损伤与铁死亡之间构成一个多个正反馈回路驱动的、自我放大的恶性循环。它们的关系是“触发-执行-放大”的一体化过程。该进程始于大量ROS的产生，精准地瓦解其抗氧化防御：通过消耗GSH和直接氧化失活GPX4，系统性地解除了细胞对脂质过氧化物的抵抗能力。铁依赖的脂质过氧化反应产生新的脂质ROS，并将氧化损伤从局部应激扩散^［14］。这一循环启动、放大了Nrf2防御枢纽与p53应激枢纽的竞争性精密调控，其中p53对SLC7A11的转录抑制破坏代谢稳态，切断了GSH的合成原料^［31］。因此，治疗范式必须从单一的抗氧化策略转向联合干预，即同时使用铁死亡抑制剂并应用Nrf2激动剂修复整个防御系统，为治疗疾病进展提供新希望。见图3。