在SMYD家族中，SMYD1~4具有组蛋白甲基转移酶活性，而SMYD5则被鉴定为一种核糖体甲基转移酶^{［4， 8］}。SMYD蛋白家族的核心结构特征由高度保守的SET结构域和一个插入其中的MYND锌指结构共同构成^［9］。SET结构域通过调控染色质结构和基因表达来影响细胞周期和肿瘤发生，并能通过蛋白质相互作用增强其功能。MYND锌指结构参与多种蛋白质-蛋白质相互作用^{［10–11］}。虽然SMYD家族成员都具有上述保守结构，但成员之间的结构组成仍存在差异。除了SMYD5外，SMYD1~4均含有一个C末端结构域（CTD）^［12］。SMYD1~3虽序列相似却拥有不同的底物结合位点。综上，SET-MYND模块的保守性确保了甲基转移酶活性的基础，而C末端结构域的有无及底物结合口袋的微观差异，则决定了SMYD1~4与SMYD5在底物选择及功能上的分化。

SMYD家族成员在生理功能和疾病调控中展现出显著的特异性。尽管成员均能甲基化组蛋白和非组蛋白，但由于不同成员对底物的偏好性不同进而介导独特的生物学效应。SMYD1通过甲基化组蛋白和非组蛋白，在转录水平调控靶基因表达^［9］。该蛋白特异表达于骨骼肌和心肌细胞，对于胚胎发育具有重要意义。此外，SMYD1在不同肿瘤组织中的表达存在差异，在GAC组织中表达下调而在HCC组织中表达上调，提示其可能具有组织特异性的肿瘤调控功能^［13］。SMYD2具有甲基转移酶活性，可同时对组蛋白和非组蛋白进行甲基化修饰，形成复杂的基因表达调控网络，这种广泛的修饰能力使其在肿瘤发生发展、炎症反应和免疫调节等多个病理过程中发挥重要作用^［14］。临床研究^［15］表明，SMYD2在胃癌、食管癌、头颈癌等多种恶性肿瘤中异常表达，并与肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭能力密切相关。SMYD3通过甲基化修饰，激活多条促癌信号通路，显著增强肿瘤细胞的恶性表型。其在直肠癌、胃癌、肝癌等多种恶性肿瘤组织中的高表达特征，进一步证实了SMYD3在肿瘤发生发展中的关键作用^{［16–18］}。SMYD4参与心脏发育、肌肉形成和免疫调节等多个生理过程，其重新表达可显著抑制肿瘤细胞的增殖和侵袭能力，在多种肿瘤中发挥保护性作用^{［19–20］}。以上研究表明，SMYD1~4均与心脏和骨骼肌发育有关。

与SMYD1~4在心脏/肌肉发育及肿瘤中的双重角色不同，SMYD5的功能研究尚处起步阶段，其在肿瘤与免疫调控中的潜在作用正逐步显现。SMYD5在HCC^［5］、GAC^［6］、LC^［7］组织中呈现高表达，且与患者不良预后显著相关，提示其可能作为促癌因子参与肿瘤进展。此外， 研究发现SMYD5通过结合NCoR复合物，修饰Toll样受体4（TLR4）响应基因的启动子区域，进而调控巨噬细胞的炎症反应^［21］。这些发现揭示SMYD5在多种病理生理过程中可能发挥关键调控作用，可为肿瘤及炎症性疾病的诊疗提供新思路。

SMYD5位于人类第2号染色体2p13.2区域，属于核糖体蛋白甲基转移酶。SMYD5作为SMYD家族中结构最为独特的成员，其分子构象呈现出显著的“螃蟹样”特征。该蛋白由4个保守结构域（SET、MYND、post-SET和SET-I）共同构成“蟹身”主体，并延伸出两条特征性的“蟹腿”结构，包含由C末端多聚谷氨酸序列形成的细长单螺旋结构和由MYND结构域的M-插入以及SET结构域的S-插入共同形成的粗壮结构。这2个插入区域相互聚集形成了一个全新的亚结构域SMI，这一特征性结构为SMYD5所独有^［22］。此外，N末端还含有一段预测为线粒体靶向序列的特殊区域。SMYD5核心结构域（SET、MYND、post-SET和SET-I）在脊椎动物中高度保守，保障对核心底物的识别与催化功能稳定传递。而上述这些独特的结构特征使SMYD5在调控基因表达和翻译过程、细胞发育分化与维持基因组稳定性等生物学功能中发挥重要作用。

SMYD5作为重要的表观遗传调控因子，通过多种分子机制参与基因表达的精确调控。SMYD5与NCoR辅阻遏蛋白复合物结合，催化基因启动子处组蛋白H4第20位赖氨酸残基三甲基化（histone H4 lysine 20 trimethylation，H4K20me3）修饰。该甲基化作为一种抑制标记，限制Toll样受体4靶向炎症基因的表达^［23］。在胚胎干细胞（ESC）中，SMYD5通过介导H4K20甲基化修饰，调控异染色质区域的基因表达，对维持ES细胞的自我更新，包括对维持八聚体结合转录因子4的正常表达和分化都至关重要^［24］。SMYD5还被鉴定为组蛋白H3的特异性甲基转移酶，能够催化组蛋白H3的赖氨酸36位（histone H3 lysine 36， H3K36）与37位单甲基化修饰^［25］。SMYD5可充当低温反应调节剂。它在轻度低温反应中的降解减轻了基因启动子处H3K36三甲基化的形成，允许神经保护基因特异性蛋白1的表达^［26］。SMYD5能够被RNA聚合酶Ⅱ特异性招募至基因启动子区域，通过催化H3K36三甲基化修饰直接参与转录起始和延伸过程的调控^［21］。此外，SMYD5也参与调控翻译过程。研究^［7］表明，SMYD5特异性催化60S核糖体RPL40亚基的赖氨酸22位三甲基化（trimethylated ribosome RPL40 lysine 22， RPL40K22me3），从而促进翻译延伸和蛋白质合成。

SMYD5在多种细胞发育和分化过程中发挥关键调控作用。在斑马鱼模型中，SMYD5功能缺失导致髓系标记物表达异常升高，表明SMYD5通过表观遗传沉默H4K20me3负调控髓系细胞分化^［27］。在ES细胞中，SMYD5水平缺失会显著影响细胞的自我更新能力并导致分化紊乱^［24］。并且，SMYD5能够直接与鱼精蛋白相互作用，而后者在精子发生过程中参与染色质浓缩和组蛋白替换，表明SMYD5可能在精子染色质重塑过程中发挥调控功能^［28］。此外，研究^［28］揭示SMYD5通过H4K20me3依赖的染色质沉默机制维护基因组稳定性。在小鼠胚胎干细胞分化过程中，SMYD5消耗会导致染色体结构异常和细胞转化，显著降低H4K20me3和H3K9me3表达。进一步研究^［29］表明，SMYD5缺失引起的基因表达失调与长末端重复序列及内源性逆转录病毒元件的异常激活密切相关。这些结果证实SMYD5通过调节异染色质形成和通过促进H4K20me3标记抑制内源性重复DNA元件，在分化过程中维持ES细胞的基因组稳定性。SMYD5缺失导致斑马鱼胚胎中自发DNA损伤增加，也同样表明其通过H4K20me3维持基因组完整性^［27］。

SMYD5通过调控多种表观遗传修饰、蛋白翻译过程及信号通路，参与疾病发生发展^{［8， 30］}。近年来的研究揭示了SMYD5在HCC^{［8， 21］}、GAC^［6］、LC^［7］、炎症性肠病（inflammatory bowel disease， IBD）^［31］、类风湿关节炎（rheumatoid arthritis， RA）^［32］以及人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus， HIV）^［30］感染中的关键作用，这为开发靶向SMYD5的治疗策略提供了新方向见表1。

本文系统总结了SMYD5的结构特征、生物学功能及其在多种疾病中的作用。作为一类甲基转移酶，SMYD5在肿瘤及炎性疾病中普遍高表达，通过调控关键信号通路或与其他分子形成特定调控轴，推动疾病恶性进展。基于其在疾病发生发展中的关键作用，SMYD5不仅可作为诊断与预后标志物，更展现出作为潜在治疗靶点及联合治疗策略优化靶点的应用价值。然而，目前针对SMYD5的特异性干预手段仍十分有限，已报道的抑制剂仅涉及紫杉醇及mTOR抑制剂，尚缺乏高效的靶向策略。此外，SMYD5在疾病进程中的上下游调控网络及其底物谱争议尚待深入阐明。未来研究需在解析上述机制的基础上，结合其结构功能特点，开发基于基因编辑或靶向蛋白降解的新型干预手段，为SMYD5相关疾病的精准诊疗提供理论依据与新策略。