YIKE安徽医科大学学报Acta Universitatis Medicinalis AnhuiActa Universitatis Medicinalis Anhui安徽医科大学学报1000-149234-1065/RAnhui Lianzhong Printing Limited CompanyEditorial Board of Acta Universitatis Medi-cinalis Anhui Meishan Road , Hefei 230032《安徽医科大学学报》编辑部安徽省合肥市安徽医科大学校内老图书馆三楼1000–1492（2026）03–0487–0810.19405/j.cnki.issn1000–1492.2026.03.014V182马路遥R 737.25A基础医学研究UFL1维持前列腺癌细胞基因组稳定性的功能研究Functional study of UFL1 in maintaining genomic stability in prostate cancer cells马路遥MaLuyao1王昊WangHao12安徽理工大学医学院，淮南 232001School of Medicine， Anhui University of Science and Technology， Huainan 232001中国科学技术大学附属第一医院检验科，合肥 230001Department of Clinical Laboratory， The First Affiliated Hospital of University of Science and Technology of China， Hefei 230001Wang Hao， E-mail： demo@ustc.edu.cn

马路遥，女，硕士研究生

王 昊，男，博士，研究员，通信作者，E-mail： demo@ustc.edu.cn

060220262303202661314487494487-494 27112025 目的

探究UFL1维持前列腺癌（PCa）细胞基因组稳定性的功能及作用。

方法

利用生物信息学以及RNA-seq分析PCa非整倍体水平高与低两组数据中的差异表达基因。通过基因集富集分析（GSEA）探索UFL1可能参与的生物学过程。通过免疫荧光技术、CCK-8实验、细胞克隆实验、划痕实验以及细胞凋亡实验，系统评估UFL1对PCa细胞有丝分裂、增殖、迁移能力及凋亡率的影响。

结果

通过生物信息学分析联合RNA-seq分析显示，UFL1在具有高基因组不稳定性特征的PCa组织及细胞系中呈现低表达。GSEA分析显示，UFL1与细胞有丝分裂生物学过程相关。免疫荧光实验显示，UFL1缺失导致PCa细胞有丝分裂过程发生染色体分离错误的频率上升。CCK-8实验、细胞克隆实验、划痕实验以及凋亡实验显示，在PCa细胞中敲低UFL1后，细胞的增殖活性与迁移能力呈现减弱趋势，细胞凋亡率呈现上升趋势。

结论

UFL1通过精确调控PCa细胞的有丝分裂进程以维持基因组稳定性，进而促进PCa细胞增殖。

Objective

To explore the function and role of UFL1 in maintaining the genomic stability of prostate cancer （PCa） cells.

Methods

The differentially expressed genes in the two groups of data with high and low PCa aneuploidy levels were analyzed using bioinformatics and RNA-seq. Gene set enrichment analysis （GSEA） was conducted to identify biological processes associated with UFL1. Functional assays， including immunofluorescence， CCK-8， colony formation， wound healing， and apoptosis assays， were employed to evaluate the effects of UFL1 on the mitotic progression， proliferation， migration， and apoptosis of PCa cells.

Results

Integrated bioinformatics and RNA-seq analyses identified that UFL1 showed low expression in PCa tissues and cell lines with high genomic instability characteristics. GSEA further indicated an association between UFL1 and mitotic biological processes. Subsequent immunofluorescence experiments demonstrated that UFL1 depletion increased the frequency of chromosomal segregation errors during mitosis in PCa cells. Functional in vitro assays， including CCK-8， colony formation， wound healing， and apoptosis analysis， consistently revealed that after the knockdown of UFL1 in PCa cells， the proliferation activity and migration ability of the cells showed a weakened trend， while the apoptosis rate showed an upward trend.

Conclusion

UFL1 maintains genomic stability by precisely regulating the mitotic process of PCa cells， thereby promoting the proliferation of PCa cells.

UFL1有丝分裂染色体分离基因组不稳定性染色体不稳定性前列腺癌UFL1mitosischromosomal segregationgenomic instabilitychromosomal instabilityprostate cancer安徽省高校杰出青年科研项目2022AH020079安徽省高校杰出青年科研项目（编号：2022AH020079） Natural Science Research Project of Anhui Educational Committee2022AH020079Natural Science Research Project of Anhui Educational Committee （No. 2022AH020079）version1.0.0.25071structure-time2026-05-25T09:37:01word-sourceFX

前列腺癌（ prostate cancer，PCa）是全球男性高发恶性肿瘤，其发病率呈现显著地域差异。尽管诊疗技术不断进步，但晚期患者5年生存率仍低至30.5%［1–3］。因此，探究影响PCa发生发展的因素迫在眉睫。

基因组稳定性是细胞生命活动的基础［4–5］。基因组不稳定性（genomic instability，GI）是肿瘤发生的核心特征之一，通过积累驱动基因突变或表观遗传改变，促进肿瘤异质性和进化［6］。染色体不稳定性（chromosomal instability，CIN）作为GI的主要形式，以非整倍体形成为特征，与肿瘤演进密切相关［4， 6–11］。此外，有研究［12］表明，有丝分裂异常诱导的GI可触发细胞凋亡，同时抑制增殖并诱导衰老。目前，GI在PCa中的作用尚未得到充分探索。UFL1是UFM1修饰系统的唯一E3连接酶［13］，参与DNA损伤修复等多种生物学过程［13–17］。既往研究［18］表明，UFL1缺失可导致端粒缩短及GI的发生，然而，其在GI调节中的作用以及在PCa中的功能作用目前尚不清楚。该研究旨在探讨UFL1在PCa细胞中调控基因组稳定性的功能及作用，为开发PCa新型治疗方案提供理论支持。

材料与方法细胞培养

人PCa细胞系PC3、DU145和LNCaP均购自合肥万物生物科技有限公司。PC3培养于含10%胎牛血清（苏州双洳生物科技有限公司，货号：ST11-001S）和1%双抗的F12培养基（美国Gibco公司，货号：6125425），DU145和LNCaP在添加10%胎牛血清和1%双抗的RPMI - 1640（美国Gibco公司，货号：6125479）培养基中培养。所有细胞均在37 ℃、5% CO2条件下培养。

差异表达基因（ differential expression gene，DEG）分析

从TCGA和GEO数据库获取的PCa患者转录组数据根据非整倍体水平中位值（survminer包）划分为高/低GI组，利用edgeR软件（v3.40.0）筛选显著差异基因（|Log2FC| ≥ 1，P.adj0.05）并通过pheatmap包（v1.0.12）可视化。基于由上海昊为泰生物科技有限公司提供的DU145（高基因组不稳定性）和LNCaP（低基因组不稳定性）细胞的RNA-Seq数据，结合临床队列分析结果，采用ggVennDiagram（v1.2.0）鉴定共同差异基因。

基因集富集分析（gene set enrichment analysis，GSEA）

采用ClusterProfiler软件包（v4.0.0）对TCGA-PRAD数据集中UFL1高、低表达两组样本进行GSEA分析（|归一化富集分数（normalized enrichment score，NES）| 1，P.adj0.05），基因集从数据库（http：//software.broadinstitute.org/gsea/index.jsp）中获取，通过ggplot2包（v3.4.0）可视化显著富集的条目（P0.001）。

转染

采用上海汉恒生物科技有限公司提供的shUFL1-1、shUFL1-2及空载体shNC慢病毒转染PC3细胞，通过4 μg/mL嘌呤霉素连续筛选1周后，Western blot验证获得UFL1敲低的细胞稳株。

免疫荧光

慢病毒转染的PC3细胞经12孔板培养48 h后，依次进行4%多聚甲醛（美国Sigma-Aldrich公司，货号：252549）固定15 min、0.5% Triton X-100（美国Sigma-Aldrich公司，货号：T8787）通透10 min和0.5% BSA（上海碧云天生物技术有限公司，货号：ST025）封闭1 h处理。细胞与UFL1一抗（美国Cell Signaling Technology公司，货号：96396S）4 ℃孵育过夜后，经PBS（北京兰杰柯科技有限公司，货号：BL302A）洗涤与Alexa FluorTM 488标记的二抗（美国Thermo Fisher公司，货号：P11047）室温孵育2 h，DAPI（美国Sigma-Aldrich公司，货号：D9542）染色后采用Fluoromount（美国Sigma-Aldrich公司，货号： F4680）封片，最终通过LSM 880共聚焦显微镜获取图像。

细胞克隆实验

慢病毒转染的PC3细胞（shNC组、shUFL1-1组、shUFL1-2组）以800 个/孔的密度接种于6孔板，于37 ℃培养箱内恒温培养12 d出现可见集落。弃去培养基，细胞经4%多聚甲醛室温固定15 min，PBS洗涤后用结晶紫（大连美仑公司，货号：MB4721-1）染色15 min，PBS冲洗烘干后拍照记录，利用ImageJ分析处理数据。

CCK-8实验

采用96孔板培养系统，分别接种5 000 个经shNC（对照组）及shUFL1-1、shUFL1-2（实验组）转染的PC3细胞，在37 ℃培养箱内孵育，设置0、24、48、72 h 4个时间点。各组细胞经37 ℃培养后，更换为含10 μL CCK-8试剂（上海碧云天生物技术有限公司，货号：C0037）的100 μL新鲜培养基，继续孵育3 h后使用酶标仪检测450 nm吸光度值并绘制增殖曲线。

细胞划痕实验

在6孔板内分别接种经shNC、shUFL1-1、shUFL1-2转染的PC3细胞，37 ℃培养24 h至完全汇合后，使用10 μL枪头垂直均匀地划3条竖线，PBS清洗3次后更换无血清培养基。分别在0、24和48 h进行显微拍照，通过ImageJ软件定量分析细胞迁移率。

流式细胞术

采用UFL1慢病毒感染PC3细胞48 h后制备5×105 个/mL单细胞悬液，经PBS洗涤后按凋亡检测试剂盒（江苏凯基生物技术股份有限公司，货号：KGA1102-50）说明书进行Annexin V-FITC/PI双染，流式细胞仪检测后通过FlowJo 10软件分析细胞凋亡率。

Western blot实验

细胞样品经PBS洗涤后采用含蛋白酶抑制剂、磷酸酶抑制剂I和磷酸酶抑制剂Ⅱ（美国TargetMol公司，货号：C0001、C0002、C0003）的预冷RIPA裂解液（上海碧云天生物技术有限公司，货号：P0013B）冰上裂解30 min，4 ℃离心后取上清液与5×SDS上样缓冲液混合并100 ℃变性10 min。蛋白质经7.5% 十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳（ SDS-PAGE ）分离后转印至0.22 μm PVDF膜（美国Sigma-Aldrich公司，货号：ISEQ 00010），5%脱脂牛奶封闭1 h后依次进行一抗4 ℃过夜孵育和酶标二抗（美国 Affinity 公司，货号：S0001）室温1 h孵育，TBST洗涤后采用ECL化学发光试剂盒（美国MedChemExpress公司，货号：HY-K2006）显影。抗体UFL1购自美国Cell Signaling Technology公司，货号：96396S；GAPDH购自美国Abclonal公司，货号：A19056。

统计学处理

采用GraphPad Prism 8.0统计软件进行数据分析，计量资料以x¯±s表示。两组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用单因素方差分析（One-way ANOVA）。对涉及不同时间点的两组或多组数据比较，采用两因素方差分析（Two-way ANOVA）。若方差分析结果显示总体差异有统计学意义，则进一步采用Tukey's post hoc检验进行多重比较。以P0.05为差异有统计学意义。

结果<italic>UFL1</italic>表达水平影响肿瘤组织及细胞非整倍体的程度

为探索基因组稳定性在PCa中的作用，该研究利用生物信息学分析联合RNA-seq分析，发现12个重合基因（|Log₂FC| ≥ 1，P.adj0.05），包括UFL1、DPM1、TNMD、TRC7、ZNF43、GYG2、MYCN、ETV1、JUN、MAF、FOSL1、HSF1（图1A-1C），其中，UFL1基因表达存在一定的差异，且在非整倍体水平高的肿瘤组织及细胞中，表达水平呈低表达状态，因此，挑选UFL1作为调控基因组稳定性的对象。

10.19405/j.cnki.issn1000–1492.2026.03.014.F001<italic>UFL1</italic>与肿瘤组织及细胞非整倍体程度的相关性The correlation between <italic>UFL1</italic> and the degree of aneuploidy in tumor tissues and cells

A： Heatmap of differentially expressed genes （DEGs） between high- and low-aneuploidy groups；B： DEG heatmap of DU145 and LNCaP cell lines stratified by aneuploidy level；C： Venn diagram of overlapping DEGs.

UFL1参与PCa细胞有丝分裂过程

鉴于CIN主要由有丝分裂染色体分离异常导致，为探究UFL1是否与PCa细胞有丝分裂过程相关，该研究基于TCGA-PRAD数据集，根据UFL1表达水平的中位值将样本分为高、低表达两组，并进行GSEA分析。分析结果显示，UFL1高表达组在有丝分裂相关通路中呈现富集趋势，包括“有丝分裂中期和后期”（NES=2.902，P.adj0.001）及“有丝分裂前期”（NES=2.110，P.adj0.001）等（图2）。上述结果表明，UFL1高表达与有丝分裂进程密切相关，提示UFL1可能在PCa细胞有丝分裂调控中发挥重要作用。

10.19405/j.cnki.issn1000–1492.2026.03.014.F002<italic>UFL1</italic>与PCa细胞有丝分裂过程相关<italic>UFL1</italic> regulated the mitotic progression of PCa cells<italic>UFL1</italic>表达水平与PCa细胞有丝分裂异常相关

为明确UFL1在有丝分裂过程中的作用，该研究通过免疫荧光检测UFL1缺失对PC3细胞染色体分离的影响。结果显示，与对照组shNC相比，UFL1敲低组shUFL1-1、shUFL1-2细胞中有丝分裂异常比例升高。具体表现为，滞后染色体的发生率由对照组的（4.7±0.4）%升高至敲低组的（18.5±1.7）%（t=13.62，P0.001）和（17.3±1.3）%（t=15.56，P0.000 1）；染色体桥的形成频率由（4.6±0.4）%上升至（14.2±0.9）%和（13.6±0.9）%（t=16.8、16.46，均P0.000 1）。上述结果表明，UFL1缺失可干扰染色体分离的正确性，沉默UFL1表达导致PC3细胞中滞后染色体和染色体桥发生频率上升（图3），表明UFL1对PCa细胞中正常有丝分裂过程发挥重要作用。

10.19405/j.cnki.issn1000–1492.2026.03.014.F003UFL1对PCa细胞有丝分裂进程的调控作用The regulatory effect of UFL1 on the mitotic progression of PCa cells

***P0.001， ****P0.000 1 vs shNC group.

<italic>UFL1</italic>的表达水平影响PCa细胞的增殖能力

为进一步检测UFL1在PCa细胞中的作用，该研究评估了UFL1缺失对细胞增殖的影响。Western blot结果显示，在经慢病毒UFL1转染的PC3细胞中，UFL1表达下调（图4A）。细胞克隆实验结果显示， shUFL1-1和shUFL1-2组细胞的增殖数量较shNC组有所减少（n=3，t=6.183、6.325，均P0.001，图4B、4C）。CCK-8实验结果表明，与shNC组相比， shUFL1-1和shUFL1-2组细胞吸光度值有所降低（t=5.629、10.690、16.240、7.495、11.700、33.270，均P0.000 1，图4D）。综合实验结果表明，UFL1基因被敲低后，PC3细胞增殖能力受到抑制。

10.19405/j.cnki.issn1000–1492.2026.03.014.F004UFL1对细胞增殖能力的调控作用The regulatory effect of UFL1 on cell proliferation ability

A： Transfected PC3 cells were analyzed for UFL1 expression by Western blot；B，C： Colony formation assays were performed to evaluate the proliferative capacity of PC3 cells after UFL1 knockdown；D： CCK-8 assays measured the proliferation rates of UFL1-deficient PC3 cells at specified time intervals （0， 24， 48， and 72 h）； ***P0.001， ****P0.000 1 vs shNC group.

UFL1可影响PCa细胞的凋亡

通过流式细胞术检测PC3细胞的凋亡率，结果显示，与对照组shNC相比，UFL1敲低后的细胞凋亡率呈现升高趋势（图5A、5B）。shNC组的凋亡率为（5.6±0.8）%，而UFL1敲低组shUFL1-1和shUFL1-2的细胞凋亡率分别增加至（20.2±1.6）%和（18.8±1.6）%，差异均有统计学意义（t=13.80、12.57，均P0.001）。结果表明，下调UFL1表达可促进PC3细胞凋亡。

10.19405/j.cnki.issn1000–1492.2026.03.014.F005<italic>UFL1</italic>敲低对PCa细胞凋亡的影响The effects of <italic>UFL1</italic> knockdown on the apoptosis of PCa cells

***P0.001 vs shNC group.

<italic>UFL1</italic>表达下调可影响PCa细胞迁移能力

细胞划痕实验结果显示，敲低UFL1可抑制PC3细胞的迁移能力。在划痕后24 h和48 h，对照组shNC的细胞迁移率分别为（33.4±3.6）%和（53.8±3.1）%；而在UFL1敲低组shUFL1-1和shUFL1-2细胞中，24 h的迁移率分别降至（13.1±1.9）%（t=9.30，P0.01）和（12.2±3.2）%（t=7.97，P0.01），48 h后则分别为（24.7±3.5）%（t=11.70，P0.01）和（24.7±1.9）%（t=18.22，P0.001）。上述结果表明，UFL1缺失能够抑制PC3细胞的迁移能力（图6）。

10.19405/j.cnki.issn1000–1492.2026.03.014.F006讨论

PCa作为男性常见的恶性肿瘤之一，其发病率在全球范围内居高不下，位列男性癌症致死原因第五位［1， 19］。该疾病通常进展缓慢，早期症状隐匿，致使多数患者确诊时已进展至晚期［1］。基因组稳定性是细胞正常增殖与分化的基础，同时也是实现遗传信息高保真传递至子代细胞的前提［4–5］。GI与多种疾病的发生发展密切相关，尤其在肿瘤演进中扮演关键角色［20–22］。CIN作为GI的一种主要表现形式［8， 10］，其特征是染色体数目或结构的持续改变，导致非整倍体形成，这一遗传变异在肿瘤发生及发展中具有重要作用［4， 6–9，11］。有丝分裂异常所介导的GI在一定条件下可激活细胞凋亡途径，抑制肿瘤细胞增殖并促进细胞衰老［12］。

该研究通过整合TCGA数据库与细胞系RNA-seq数据，从非整倍体水平差异显著的PCa组织及细胞中筛选出12个重叠差异基因，其中，UFL1在高度非整倍体样本中一致性低表达，提示其可能作为维持基因组稳定的关键候选因子。这一研究结果与既往研究相符，如有报道［18］表明UFL1缺失可导致HeLa细胞端粒缩短并引发基因组不稳定，该研究则进一步将UFL1的功能缺失与PCa中有丝分裂异常明确关联。

UFL1是UFM1修饰系统的关键组分，也是目前唯一已知的UFM1化修饰E3连接酶［13］，作为重要的调控因子，UFL1参与炎症反应、抗病毒免疫应答、DNA损伤修复等关键生理过程，其异常表达与包括肿瘤发生和内质网应激在内的多种病理过程密切相关［13–17］。然而，UFL1在PCa中的具体功能尚不明确。该研究通过GSEA分析显示，UFL1高表达样本在有丝分裂相关通路中表现出富集倾向，提示其可能参与有丝分裂调控。后续免疫荧光实验结果表明，敲低UFL1可导致PC3细胞有丝分裂过程中滞后染色体和染色体桥的发生频率增加，从功能层面证实UFL1在维持染色体正确分离中起关键作用。在此基础上，该研究进一步通过功能实验显示，UFL1敲低不仅诱导CIN，还可抑制PC3细胞的增殖与迁移能力，并促进细胞凋亡。上述结果共同表明，UFL1缺失可引起染色体分离错误，导致非整倍体细胞增多；而这些细胞由于遗传物质失衡，出现增殖阻滞或死亡。

综上所述，UFL1可通过维持基因组稳定性来促进PCa细胞的生长，提示其可能成为PCa治疗的潜在靶点。然而，该研究仍存在一定的局限性，尽管明确了UFL1缺失可导致有丝分裂异常和CIN，但其调控染色体分离及细胞凋亡的下游分子机制，特别是与Aurora B、BubR1、MAD2等有丝分裂检查点蛋白的调控关系，尚需进一步阐明。后续研究将聚焦于探索UFL1与有丝分裂检查点通路的功能联系，并利用动物模型对关键表型进行体内验证，以全面评估其生物学功能及转化应用潜力。

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